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2月18日，上海交通大學醫學院實驗動物科學部陳學進研究員課題組和附屬瑞金醫院內分泌代謝病研究所李小英教授課題組的合作研究成果在國際一流學術雜志Cell子刊-Cell Metabolism（影響因子：17.565）上在線發表。研究論文題為Paternal Psychological Stress Reprograms Hepatic Gluconeogenesis in Offspring。該項工作全部由醫學院科研人員在國內獨立完成，陳學進研究員的博士研究生吳鈴為論文的第一作者，瑞金醫院內分泌代謝病研究所的陸炎博士和焦陽博士為論文的共同第一作者。

該論文工作模型

當今社會，隨著經濟水平的發展，生活方式的轉型，焦慮、緊張、抑郁等心理壓力與應激日益頻繁，已嚴重危害人類健康。大量人群流行病學研究表明，心理應激（Psychological stress）與多個疾病的發生發展密切相關，如神經退行性疾病、心血管疾病、腫瘤、2型糖尿病等。此外，近年來的研究表明，母親的心理應激，尤其是妊娠期間的應激，可促進子代肥胖和2型糖尿病的發生。但父親應激，能否影響或調控子代的糖代謝情況，目前尚無文獻報道。鑒于此，雙方課題組通力協作，以C57BL/6小鼠為動物模型，系統的探討了這一跨代遺傳現象及背后的分子機制。研究人員將8周齡雄性小鼠置于50毫升離心管中（Restraint stress），每天2小時，持續2周（Stress組）。對照組小鼠（Control組）在此期間，自由進食與活動。2周后，將兩組小鼠分別與正常雌鼠交配，進而獲得子代小鼠（F1）。進而，課題組詳細觀察了兩組小鼠（Control-F1、Stress-F1）的糖代謝表型，并發現：Stress-F1小鼠表現為血糖升高，丙酮酸耐量實驗表明肝臟糖異生和肝糖輸出能力增強，而葡萄糖和胰島素耐量實驗表明胰島素敏感性并未改變。在基因表達層面，Stress-F1小鼠肝臟PEPCK的蛋白水平顯著增加，但mRNA無明顯改變，提示PEPCK的表達可能受到轉錄后水平的調節。由此，課題組通過MicroRNA表達譜芯片，篩選出調節PEPCK表達的一個MicroRNA：miRNA-466b-3p的表達在Stress-F1小鼠肝臟中顯著下調。在此基礎上，課題組發現父親應激后，血清糖皮質激素水平顯著升高，引起精子miRNA-466b-3p啟動子區域甲基化程度的增加，并遺傳至子代小鼠，導致其肝臟中miR-466b-3p的表達下調，引起PEPCK蛋白表達的增加，從而引發子代小鼠糖異生增加，血糖升高。

本研究首次發現，父親的心理應激，通過表觀遺傳等機制，調控子代的糖代謝狀況。有趣的是，近年來，父親至子代的跨代遺傳調控作用（Intergeneration），已在多個動物模型上被發現。例如，給予父親高脂、低蛋白等飲食處理后，可影響子代胰島、肝臟中糖脂代謝相關基因的表達，進而影響子代小鼠的糖脂代謝穩態。因此，本研究進一步證實了環境因素介導的跨代遺傳調控作用。而這些結果，將為日后人群層面相關疾病的研究提供有益的線索和理論基礎。此外，陳學進研究員課題組長期致力于生殖、胚胎發育研究，李小英教授課題組則擅長于糖脂代謝的病理生理機制研究。在本項研究中，雙方取長補短，精心合作，從而在該領域取得了這一重要研究進展。該項工作也得到國家科技部973重點研究計劃和國家自然科學基金項目的資助。

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